Ymchwilio i rôl proteinau meinweoedd yr ymennydd mewn clefyd Alzheimer

Mae Sefydliad Peirianneg a Thrwsio Meinweoedd Caerdydd (CITER) yn darparu nifer o fwrsariaethau i’w aelodau. Un o’r rhain yw Bwrsariaeth Haf Myfyrwyr Israddedig. Mae ar gael i aelodau CITER i gefnogi prosiectau ymchwil myfyrwyr israddedig. Caiff y rhain eu cynnal dros hyd at wyth wythnos yn ystod yr haf.

Yn 2017, dyfarnodd CITER chwe bwrsariaeth (£1,520 i bob myfyriwr). Yn y blog hwn, clywn gan y myfyriwr israddedig, Melissa Thomas, a dreuliodd ei lleoliad wyth wythnos yn yr Ysgol Fferylliaeth a Gwyddorau Fferyllol, a’i goruchwyliwr, Dr Emma Kidd.

Melissa Thomas

Clefyd Alzheimer yw’r math mwyaf cyffredin o glefyd niwro-ddirywiol, sy’n effeithio ar filiynau o bobl ledled y byd. Fel arfer, fe’i nodweddir gan ddirywiad cynyddol mewn gallu gwybyddol, ac effeithir ar y cof yn enwedig. Does dim gwella, a’r cyfan y gall triniaethau eu cynnig yw rhyddhad ysgafn rhag y symptomau.

Mae diffyg triniaethau effeithiol yn deillio’n rhannol o ansicrwydd ynghylch y mecanweithiau patholegol sy’n sylfaen i’r cyflwr. Mae’r ansicrwydd hwn yn parhau, er gwaethaf ymdrechion ymchwil dwys ledled y byd.

Yn ystod fy lleoliad haf CITER ymchwiliais i fynegiant proteinau mitocondriaidd mewn meinwe ymennydd cleifion â chlefyd Alzheimer.

Roedd cymharu meinweoedd ymennydd dynol gwrywaidd a benywaidd o wahanol oedran, ag ymennydd cleifion â chlefyd Alzheimer, yn arloesol. Nid oes llawer o ymchwil sy’n edrych ar y rhyng-berthynas rhwng heneiddio a rhyw ar gyfer y perygl o ddatblygu clefyd Alzheimer. Nod yr ymchwil oedd ystyried y posibilrwydd o ddatblygu gwrthocsidyddion newydd ar gyfer trin clefydau niwroddirywiol.

Mewn astudiaethau o feinweoedd ymennydd yn dilyn marwolaeth, gellir gweld bod celloedd arbenigol yr ymennydd, sef niwronau, wedi’u colli yn ymennydd y rhai fu’n dioddef o glefyd Alzheimer, o’i gymharu â phobl nad yw’r clefyd ganddynt. Yn ogystal, mae ymennydd cleifion â chlefyd Alzheimer yn cynnwys strwythurau o’r enw clymau niwroffibrilar sydd wedi’u llunio o’r protein tau, ac maent yn cynnwys placiau o ganlyniad i groniad protein bach, beta amyloid. Mae’n hysbys bod colli niwronau a phresenoldeb y clymau a’r placiau yn ganolog i batholeg clefyd. Yn ddiddorol, mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod mitochondria, ‘batris’ celloedd, yn dechrau camweithio cyn y gellir canfod placiau – sy’n awgrymu y gallai camweithredu mitocondriaidd fod yn ddigwyddiad sylfaenol yng nghlefyd Alzheimer. Gallai adnabod y camau cychwynol sy’n digwydd ym mhatholeg clefyd Alzheimer o bosibl arwain at nodi targedau therapiwtig newydd, a chaniatáu diagnosis cynharach.

Mae’n bosibl y gellir priodoli’r camweithredu mitochondriaidd hwn â newid lefelau proteinau mitochondriaidd sy’n gysylltiedig â’r gadwyn drafnidiaeth electron sy’n rhoi pŵer i’r gell. Awgrymwyd hyn gan astudiaethau blaenorol (Chandrasekaran et al., 1997,  Liang et al., 2008) sy’n dangos gwahaniaethau o bwys yn lefelau’r is-unedau protein mitochondriaidd sy’n codio genynnau yn samplau ymennydd y rheini a ddioddefodd o glefyd Alzheimer, o’u cymharu â rheolaeth iach. Nod fy ymchwiliad oedd gwerthuso lefelau’r is-unedau protein mitochondriaidd smewn samplau o feinweoedd ymennydd dynol. Cymharwyd y canlyniadau ar draws statws clefyd (clefyd Alzheimer yn erbyn rheolaethau iach) rhyw ac oedran, i weld a oedd unrhyw wahaniaethau sylweddol yn lefelau’r proteinau a gofnodwyd.

Roedd y fethodoleg yn ymwneud â defnyddio samplau cortecs blaen o ymennydd dynol gyda blotio Gorllewinol lle mae proteinau wedi’u gwahanu yn ôl eu maint, a’u nodi maes o law gan ddefnyddio gwrthgyrff penodol. Roedd y cyfuniad o wrthgyrff a ddefnyddiwyd yma yn benodol ar gyfer pum is-uned o broteinau mitochondriaidd gwahanol: V-ATP5A, III-UQRC2, II-SDHB, IV-COX II, ac I-NDUFB8.

Yn dilyn optimeiddio, gwelais fod y cyfuniad o wrthgyrff yn gweithio’n dda. Mae Ffigur 1 yn dangos blotyn Gorllewinol cynrychioliadol, gan ddangos samplau o ddynion ifanc, canol oed, a hen sy’n niwrolegol iach.

Dangosodd dadansoddiad o fy nghanlyniadau nad oedd unrhyw wahaniaeth sylweddol yn lefelau unrhyw un o’r is-unedau protein mitochondriaidd rhwng unrhyw un o’r grwpiau sampl. Mae hyn yn awgrymu nad oes gwahaniaeth mewn lefelau proteinau mitochondriaidd ar draws statws clefyd, rhyw neu oedran. Fodd bynnag, ymddengys bod tuedd i lefelau is-unedau protein uwch yng nhortecs blaen menywod sydd â chlefyd Alzheimer, o’i gymharu â samplau o ddynion. Byddwn yn ymchwilio i hyn ymhellach.

Hoffwn ddiolch i CITER am roi’r cyfle i mi gwblhau’r lleoliad hwn. Roeddwn wedi gallu ehangu fy sgiliau labordy, sydd wedi cynyddu fy hyder yn aruthrol. Nid oes gennyf unrhyw amheuaeth y bydd hyn o fudd i mi, wrth i mi, gyda lwc, ddechrau ar addysg ôl-raddedig. Hoffwn ddiolch i Dr Emma Kidd, Dr Emma Lane, Dr Hannah Scott, a Dr Tom Phillips am eu goruchwyliaeth ragorol. Hoffwn ddiolchefyd h i Aws Radef am ei gyfraniad i’r gwaith yn y labordy.

Dr Emma Kidd

Fe wnaeth y fwrsariaeth hon ein galluogi i gael data rhagarweiniol am sut mae oedran a rhyw yn effeithio ar fynegiant proteinau cadwyn drafnidiaeth electron mitochondriaidd yn yr ymennydd dynol; oedran a rhyw yw dau o’r ffactorau risg pwysigaf ar gyfer datblygu clefyd Alzheimer. Mae’r data hyn yn hanfodol ar gyfer llawysgrif sydd ar y gweill ac ni fyddem wedi gallu cael gafael arnynt heb gyllid CITER ar gyfer Melissa.

Mae myfyrwyr Fferylliaeth israddedig blwyddyn olaf yn parhau â gwaith Melissa yn rhan o’u prosiectau ymchwil. Mae’r data a gafodd Melissa hefyd yn cael ei ddefnyddio yn rhan o gais ar gyfer grant yn y dyfodol.