Ailystyried ac ehangu’r astudiaeth enetig fwyaf o sgitsoffrenia

Yn ei stori fer ‘Teigrod Gleision’, mae’r ysgrifennwr Archentaidd Jorge Luis Borges yn trafod ceisio deall yr annisgwyl. Wrth olrhain y teigr chwedlonol mewn man anghysbell yn Nelta’r Ganges, daw athro o hyd i gerrig gleision tywynnol ynghudd mewn agen. Er nad hwynt-hwy oedd nod ei daith, mae’n cymryd dyrnaid gydag ef, gan ddarganfod yn ddiweddarach eu bod yn amlhau bod tro y mae’n ceisio eu cyfrif. Caiff meddwl rhesymegol yr athro ei herio gan y digwyddiad ymddangosiadol amhosib hwn, ac er ei holl ymdrechion, ni all ddod o hyd i unrhyw esboniad gwyddonol am y modd y mae’r cerrig yn amlhau. Mewn ymson angerddol, dengys ei anobaith, ac mae’n datgan nad oes dim anifyrrach na darganfod “bod y bydysawd yn gallu goddef anrhefn”.

Mae ymchwilwyr i eneteg sgitsoffrenia fwy na thebyg yn gyfarwydd â rhai o’r teimladau hynny. Yn 2014, cyhoeddodd cynghrair rhyngwladol o ymchwilwyr, Consortiwm Genomeg Seiciatrig (PGC) dan arweiniad Prifysgol Caerdydd, fod mwy na chan lleoliad yn y genom dynol yn gysylltiedig â’r anhwylder hwn, cynnydd sylweddol ar y pum a ganfuwyd yn flaenorol. Darganfuwyd bod y ffactorau risg genetig hyn i’w cael y tu mewn i ddarnau mawr o DNA a elwir yn “loci” (ffurf luosog y gair Lladin “locus”, sy’n golygu “lle(cyn”) sy’n gallu rhychwantu sawl genyn neu ddim un, gydag ychydig o batrymau amlwg neu ganfyddadwy. O’r golwg cyntaf, roedd rhai o’r loci yn ddarganfyddiadau cyffrous a oedd yn profi bod rhagdueddiad i sgitsoffrenia yn gallu cael ei fodiwleiddio, er enghraifft, gan amrywiadau genetig mewn systemau niwrodrosglwyddyddion a thargedau meddyginiaeth wrthseicotig. Wrth fentro’n ddyfnach, cafwyd bod y canlyniadau’n fwy o gwestiynau nag atebion, fel sy’n digwydd yn aml mewn ymchwil, ac roedd y data’n awgrymu bod llawer o loci ychwanegol i’w darganfod. Miloedd ohonynt o bosib! O’m safbwynt i, fel ymchwilydd gyrfa gynnar a oedd yn cyrraedd disgyblaeth geneteg seiciatrig ar y pryd, roedd heb os lawer i’w ddysgu o’r canlyniadau hyn, ond roedd y niferoedd yn ymddangos yn llethol. Allen ni wneud synnwyr o gynifer o loci? Neu a fyddent fel cerrig gleision Borges – adlais bydysawd anhrefnus?

Sawl blwyddyn yn ddiweddarach, mae’n grŵp ymchwil ym Mhrifysgol Caerdydd wedi cynhyrchu astudiaeth sy’n datguddio rhai o’r patrymau y tu ôl i’r canlyniadau PGC. Yn gyntaf, fel y rhagwelwyd, mae eu niferoedd wedi ehangu: Trwy ychwanegu samplau 11,000 o gleifion a recriwtiwyd o amgylch y DU, rydym wedi canfod 50 o loci ychwanegol sy’n gysylltiedig â sgitsoffrenia. Mae’r loci hyn yn ddarganfyddiadau diddorol ynddynt eu hunain, megis genyn RBFOX1, sy’n adnabyddus am ei gysylltiadau ag Anhwylder ar y Sbectrwm Awtistiaeth neu glefyd Alzheimer. Yn ychwanegol at ganfod genynnau newydd posib, rydym hefyd wedi gallu canfod bod 64% o’r amrywiadau genetig a gysylltir â sgitsoffrenia o fewn ffiniau genynnau, tra bod y mwyafrif llethol o’n genom yn gorwedd y tu mas i enynnau. Mae’r canlyniad hwn yn berthnasol am fod amrywiadau y tu mewn i yn fwy tebygol i effeithio ar swyddogaeth proteinau yn y corff, ac mae canfod newidiadau i broteinau wedi bod yn ffordd sylfaenol o arwain at ddatblygu therapïau meddygol newyddion. Nid yw hyn yn gyfystyr â dweud nad yw amrywiadau y tu mas i enynnau yn haeddu sylw. Gallai canfod y ffordd y maent yn effeithio ar ein hiechyd fod yn anos, ond gydag amser ac ymdrech rydym yn dod yn gwella fwyfwy wrth gyrchu’r nod hwn.

Gan ganolbwyntio ar y genynnau y mae amrywiadau risg i’w cael ynddynt, fe wnaeth ein grŵp ganfod eu bod yn rhannu nodwedd ddiddorol arall: Roeddent yn fwy tebygol o fod yn enynnau sy’n cynnwys ychydig fwtadiadau sy’n arwain at brotein diffygiol (gelwir y rhain yn enynnau na allant oddef colled gweithrediad). Os dywedir bod genyn yn ‘methu goddef’ mwtadiadau sy’n rhwystro ei brotein rhag gweithredu, golyga fod y rhan fwyaf helaeth o bobl heb y cyfryw fwtadiadau yn y genynnau hyn, siŵr o fod oherwydd bod eu presenoldeb yn achosi problemau iechyd difrifol. Am fod y genynnau hyn yn gysylltiedig â phrosesau biolegol pwysig, mae’r ffaith eu bod yn cynnwys ffactorau risg sgitsoffrenia yn nodedig, ac yn culhau ein ‘rhestr flaenoriaethau’ o ffactorau risg hyd yn oed ymhellach (dim ond ~3,200 o oddeutu ~19,000 o enynnau yn y genom dynol sy’n methu goddef mwtadiadau colli gweithrediad).  Ymhellach, fe ymddengys fod llawer o’r genynnau hyn yn arbennig o bwysig i weithrediad y system nerfol ganolog, gan gadarnhau canlyniad blaenorol ein grŵp a oedd yn cysylltu sgitsoffrenia â datblygiad niwronau a gweithrediad niwrodrosglwyddyddion megis GAMA a glwtamad.

Yn olaf, fe wnaethom hefyd fynd i’r afael â chwestiwn sydd wedi drysu seiciatryddion a genetegwyr fel ei gilydd: Os yw pobl â sgitsoffrenia yn cael llai o blant ar gyfartaledd na phobl heb yr anhwylder, pam mae sgitsoffrenia yn dal i effeithio ar gynifer o bobl? Mae cyflyrau sy’n effeithio ar ffrwythlonder o dan ddethol naturiol drwy ddiffiniad, a ddylai hynny ddileu yn raddol mwtadiadau cysylltiedig yn y genom.  Fodd bynnag, datgelodd ein dadansoddiadau gannoedd o loci risg, a sut y bu iddynt osgoi dethol naturiol? Er mwyn ateb hyn, chwiliasom yn uniongyrchol yn ein data am arwyddion o ddethol naturiol, gan ganfod bod rhannau o’r genom a gysylltir â sgitsoffrenia yn ymddangos fel eu bod wedi eu heffeithio gan broses esblygol o’r enw ‘dethol cefndirol’. Mae hyn yn nodweddiadol o rannau o’r genom sydd â phwysigrwydd biolegol, ac yn sicrhau y gwaredir mwtadiadau niweidiol. Gwyddys nad effeithir ar fwtadiadau gydag effeithiau ysgafn gan ddethol cefndirol, ac mae’n canlyniadau’n awgrymu bod y rhain yn aros yn ein genom, a’u bod ymhlith y nifer o ffactorau risg ar gyfer sgitsoffrenia yr ydym wedi eu canfod yn ein dadansoddiadau hyd yma. Mae hyn yn ein hatgoffa, yn groes i’r hyn a ddysgwyd inni’n aml iawn, nad yw dethol naturiol (neu unrhyw beth yng nghyswllt esblygiad, mewn gwirionedd) yn broses ddi-fefl, ac ni allwn anwybyddu faint yr effeithir ar ei ganlyniadau gan siawns.

Yn gryno, mae canlyniadau’n hastudiaeth yn ein helpu i ddehongli arwyddocâd biolegol y nifer fawr o loci yr ydym hyd yma wedi darganfod eu bod yn gysylltiedig â sgitsoffrenia. O’r herwydd, mae’n ddyledus i raddau helaeth i’r rhai sydd wedi ein rhagflaenu. Ni fyddai wedi bod yn bosib oni bai am ymdrech gawraidd y PGC neu’r holl ymchwil a gyflawnwyd yn ddiweddar ar eneteg ystadegol, bioleg yr ymennydd, gweithrediad protein, neu esblygiad moleciwlaidd. Mae’n debyg mai oherwydd yr holl gynseiliau hyn yr ydym wedi bod yn fwy ffodus na phrif gymeriad stori fer ‘Teigrod Gleision’ Borges, a oedd, trwy weithio mewn unigrwydd, heb obaith datgelu natur y cerrig dirgel sy’n amlhau. Gallai’r genynnau a’r loci rydym yn eu canfod yn ein hymchwil fod yn amlhau bob tro rydym yn eu dadansoddi, ond nid oes dim ‘anhrefn’ ynddynt i’n digalonni.